Miért fertőzőbb a COVID-19 koronavírus delta-variánsa?

A járvány 2019-es megjelenése óta különböző földrajzi területeken különböző vírusmutánsok jelentek meg, amelyeket a WHO egységesen a görög ábécé betűivel jelöl (némi eufémizmussal nem feltüntetve az adott ország, régió nevét, ahol először jelent meg). Az eredeti vírus jelenlegi tudásunk szerint a kínai Vuhan tartományból származik, majd kialakult az alfa (a brit variáns: B.1.1.7), a béta (a dél-afrikai variáns: B.1.351), később a gamma (brazil variáns: P.1.), majd a delta (indiai variáns: B.1.617 és változatai). Ezt követően Peruban (mű és lambda), Kaliforniában (epszilon), majd több régióban dzéta-, éta-, ióta-variánsokat azonosítottak, s a kappa-variáns Indiában került észlelésre, jelezve a vírus változékonyságát.

Európában kezdetben a brit variáns okozott riadalmat, de az indiai delta-variáns 2020 végi megjelenése óta világszerte a legelterjedtebb emberi koronavírussá vált. A delta-variáns kétszer gyorsabban fertőz, mint az eredeti vírustörzs, és 40%-kal gyorsabban adódik át, mint a brit variáns. Járványügyi vizsgálatok szerint a delta-variáns vírusai már a fertőzés utáni 4. nap kimutathatók voltak, míg az eredeti vírussal fertőzöttekben csak 6 nap után vált kimutathatóvá a vírus, jelezve a delta-mutáns gyorsabb replikációját. Ugyanakkor a delta-variánssal fertőzöttekben az ún. vírusterhelés (a vírusrészecskék átlagos koncentrációja a szervezetben) nagyjából ezerszerese volt az eredeti vírussal fertőzöttekben találtaknál. A magas vírusszám és a rövid inkubációs periódus részben magyarázata lehet a delta-variáns gyorsabb terjedésének. Az emelkedett vírusszám a légutakban azt jelenti, hogy e szuperterjedés révén több ember fertőződik meg, és bennük a vírus korábban szétterjed. 

De milyen mutáció vezetett ahhoz e humán koronavírusban, hogy a delta-variáns ilyen nagymértékben elterjedjen? A kérdésre a választ a vírus szaporodását és az abban elsődleges szerepet játszó fehérjék, receptorok szerepét vizsgáló, megnövekedett intenzitású, molekuláris virológiai kutatások látszanak megadni. Ennek lényege, hogy a vírusnak a sejtekhez való kapcsolódásáért és ezáltal a fertőzésért felelős SARS-CoV-2 tüskefehérjében mutáció következtében egy aminosav-változás jött létre, amit P681R-nek neveznek. E változás a fehérjében a prolin aminosav kicserélődése argininre. Ez a tüskefehérje azon helyén történt, ami a furin nevezetű enzim hasítási helye. Ahhoz, hogy a fertőzés során a vírus belépjen a sejtbe, a gazdaszervezet által termelt egyik enzim – a furin – aktív tevékenységére van szükség, amely két lépésben hasítja a tüskefehérjét. A korábbi vírusvariánsoknál e két hasítási lépés egymás után akkor történik, amikor a vírus már kapcsolódott a megfertőzendő sejt felszínéhez. A delta-variánsban létrejövő új hasítási hely azt eredményezte, hogy az első enzimatikus hasítás korábban, már akkor megtörténik, amikor egy újonnan termelődött vírus kiszabadul a megfertőzött sejtből. Ily módon ezek az előre aktivált vírusrészecskék sokkal gyorsabban és hatékonyabban képesek fertőzést létrehozni. 

Nem a delta-variáns az egyetlen, amelyben a furin hasítási helyének mutációja kialakult. Az alfa-variánsban egy másik aminosavcsere jött létre ugyanezen a helyen, mint a deltában. Ez a mutáció azonban sokkal hatékonyabbá tette a delta-variánst, még emberi légúti sejttenyészetekben is, modellezve a járványügyi mintázatot. Amikor azonban ezt a P618R mutációt laboratóriumi kísérletek során mesterségesen megszüntették, a delta-variáns elvesztette előnyét az alfával szemben. Ez a mutáció a SARS-CoV-2 vírus sejtről sejtre való terjedését is felgyorsította, mivel a P618R mutáns vírusok háromszor gyorsabban fuzionálnak a nem fertőzött sejtek plazmamembránjával.

Annak ellenére, hogy megalapozott kísérleti bizonyítékok vannak arra, hogy a P681R-változás a delta-variáns döntő tulajdonsága, kevésbé valószínű, hogy ez lenne az egyetlen  mutáció amely a gyors terjedésért felelős. A delta-variáns számos más mutációval rendelkezik a tüskefehérjében és más, eddig kevésbé vizsgált vírusfehérjében, amelyek fontosak lehetnek. Ugyanakkor a járványügyi és genetikai háttér szintén fontos a delta kialakulásában. A delta testvérvírusa, a kappa (amelyet szintén Indiában mutattak ki először) számos hasonló mutációt hordoz, beleértve a P681R-t is, még sincs olyan pusztító hatása, mint a deltának. Legújabb vizsgálatok szerint a kappa tüskefehérjéi ritkábban hasítódnak, és a deltához képest kevésbé hatékonyan fuzionálnak a sejtmembránnal.

Az először Peruban kimutatott lamda-variáns szintén nagyon fertőzőképes, és ellenállóbb a vakcinákkal szemben, bár csak lokálisan terjed. Itt a tüskefehérjében lévő három mutáció (D246-253N, 260L452Q és F490S9) lassítja a vakcinák által kiváltott ellenanyag-termelődést a szervezetben, a T76I- és L452Q-mutáció pedig hozzájárul a fertőzőképesség fokozódásához. A Kolumbiában azonosított és Dél-Amerika-szerte elterjedt mű-variánst az Egészségügyi Világszervezet „érdekesnek” találta, mivel ez is jobban ellenáll a koronavírus-vakcináknak. 

A tüskefehérje-mutációk mellett a sejtfelszíni, kiegészítő mechanizmusok is befolyásolhatják a fertőzés hatékonyságát. A SARS-CoV-2 fertőzés elengedhetetlen sejtreceptora az ACE2-receptor. Kimutatták, hogy a C-típusú lectin receptorok (DC-SIGN, L-SIGN) és a sziálsavkötő, Ig-szerű lectin 1 (SIGLEC1)  kiegészítő receptorokként funkcionálnak az ACE-2 közvetítette fertőzés felgyorsításában, befolyásolják a tüskefehérjék elleni ellenanyagok neutralizációját, és beindítják a tüskefehérje indukálta sejtfúziót.       

A többszörös mutációk a VOC (variant of concern, ‘kifejezetten gondot jelentő’) és VOI (variant of interest, ‘érdeklődésre számot tartó’) SARS-CoV-2 vírusok tüskefehérjéiben vannak jelen, amelyek rezisztensek a neutralizáló ellenanyagokkal szemben, amelyek a fertőzés kiállta után vagy oltás hatására termelődnek a szervezetben. Mivel a tüskefehérje azon része ellen termelődnek az ellenanyagok, amelyek a sejtreceptorhoz kötődnek, a tüskefehérje ezen részét érintő mutációk következtében a variáns ellen a szervezetben nem feltétlenül termelődnek neutralizáló ellenanyagok.

Ezeket a kutatási eredményeket figyelembe kell venni a Covid-vakcinák új generációinak kifejlesztése során.

Felhasznált irodalom:

Lemp F. et al .: Nature  https://doi.org/10.1038/

Nature 596,472-473 (2021)

Nature News 20 August 2021

Sci. American &Health and Medicine 3(4),(2021)